新修訂《計算機化系統(tǒng)》附錄結合了新的趨勢及熱點理念，比如基于風險-質量風險管理要貫穿系統(tǒng)生命周期全過程；基于科學-對流程和產品充分理解；采用軟件分級管理的策略；基于質量體系-有效質量體系下實施計算機化系統(tǒng)（及電子數(shù)據(jù)）管理；基于生命周期-在整個生命周期內保持計算機化系統(tǒng)驗證受控狀態(tài)等。其也包含了制藥工程協(xié)會（IS）GAMP5良好自動化生產實踐指南中的一些知識觀點：軟件分級管理、供應商審計、物理的和邏輯的防護、權限管理、審計跟蹤、電子數(shù)據(jù)的備份與恢復、應急及突發(fā)事件管理等。以下筆者對新修訂《計算機化系統(tǒng)》附錄主要部分進行解析。
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內容解析
　　范圍 *條。描述了本附錄的適用范圍：適用于在藥品生產質量管理過程中應用的計算機化系統(tǒng)，同時明確了系統(tǒng)“由一系列硬件和軟件組成，以滿足特定的功能”。按照藥品認證合作組織（PIC/S）在GxP環(huán)境下的計算機化系統(tǒng)合規(guī)實踐指南（PI011-3指南）的定義，計算機化系統(tǒng)由計算機系統(tǒng)和被其控制的功能或流程組成。
　　原則 第二條、第三條和第四條。主要描述了對于風險管理和供應商管理兩個方面的要求。
　　對于風險管理，一方面是整個生命周期要實施風險管理；另一方面是驗證的范圍和程度要基于風險評估的結果來確定。
　　對于供應商管理，需要制定相應規(guī)程，要有明確的協(xié)議來明確供應商及制藥企業(yè)雙方職責，以及需要基于風險評估的結果開展供應商審計并形成文件化的記錄。
　　人員 第五條。該章節(jié)強調了在系統(tǒng)驗證、使用、維護、管理過程中各職能部門人員的緊密配合，并要求明確各自權限和職責；人員要接受相應培訓以適合其崗位工作，且對實施培訓和指導工作的人員提出了要求：“確保有適當?shù)膶I(yè)人員……”
　　驗證 第六條。應用程序的驗證與基礎架構的確認實際上是按照軟件分類的原則（可參考IS GAMP5）實施不同生命周期驗證活動。其實也是采用風險管理的理念，即軟硬件類別不同導致其系統(tǒng)復雜性和新穎性帶來的風險不同，使得驗證的程度（或深度）不同——采用基于科學的風險評估來確認計算機化系統(tǒng)確認驗證的范圍和程度（比如通過GxP關鍵性評估確定驗證的范圍，通過功能性風險評估確定驗證的程度）；確保整個生命周期內系統(tǒng)處于驗證的受控狀態(tài)（可供參考的方法是在系統(tǒng)運行維護階段遵循變更和配置管理，以及安全管理、對系統(tǒng)實施定期評估等）。
　　第九條。確認驗證過程中，在系統(tǒng)數(shù)據(jù)出現(xiàn)轉換及遷移情況時需確認數(shù)據(jù)的值及意義沒有改變（比如發(fā)酵罐PLC設備將罐壓數(shù)據(jù)通過通訊協(xié)議轉移至集散控制系統(tǒng)DCS，則在對DCS系統(tǒng)進行OQ檢查時需要確認二者數(shù)值的*性）。
　　系統(tǒng) 第十條。對安裝計算機化系統(tǒng)的物理環(huán)境作出規(guī)定，制藥企業(yè)制定清潔確證和用戶需求說明（URS）和進行系統(tǒng)設計時需要將其考慮進去，安裝確認（IQ）中要對系統(tǒng)的安裝位置進行確認，保證系統(tǒng)的安裝環(huán)境是不受外來因素干擾的。
　　第十一條。對關鍵系統(tǒng)的技術資料提出需求（比如功能說明、硬件設計說明、軟件設計說明、電路圖、網絡結構圖等），這些技術資料要及時更新，保證和實際狀態(tài)*。
　　第十三條。針對軟件的全面測試，根據(jù)軟件級別的不同，其測試程度也不同（比如針對五類軟件系統(tǒng)的源代碼審核和模塊測試，針對四類軟件系統(tǒng)的配置測試，然后是基于“黑盒”的功能測試、需求測試，以及包括結合實際工藝或流程的性能測試程度都不同）。
　　第十四條。對系統(tǒng)的訪問權限控制提出要求，并且要求制定規(guī)程定期檢查授權的使用、變更與取消。值得一提的是，也許出于國內實際情況考慮，新修訂《計算機化系統(tǒng)》附錄做出了硬件不足軟件補的讓步——“對于系統(tǒng)自身缺陷，無法實現(xiàn)人員控制的，必須具有書面程序、相關記錄及相關物理隔離手段，保證只有經許可的人員方能進行操作”。需要注意的是，EU和FDA并沒有類似要求。并且大部分企業(yè)目前不存在由于硬性缺陷問題而面臨制定規(guī)程進行有效管理的問題。
　　第十五條。對人工輸入數(shù)據(jù)的準確性提出復核要求，復核的方式可以是另外的操作人員或者是經過驗證的電子方式（比如經過驗證的稱量配料系統(tǒng)通過報警提示能夠完成“超重”、“欠重”、“批號錯誤”、“忘記去皮”等關鍵信息復核，則崗位無需配備另一名用于復核的操作人員；再比如數(shù)據(jù)輸入的有效性符合如下要求：對范圍和小數(shù)點位數(shù)進行限制，超出范圍和有效位數(shù)的數(shù)據(jù)無法輸入）。
　　第十六條。對審計跟蹤提出要求（根據(jù)“風險評估的結果來考慮”給系統(tǒng)加入此功能），注意“每次修改已輸入的關鍵數(shù)據(jù)均應當經過批準，并應當記錄更改數(shù)據(jù)的理由”，其中記錄更改數(shù)據(jù)的理由容易被制藥企業(yè)忽視。
　　第十七條。對計算機化系統(tǒng)的變更做出詳細規(guī)定。制藥企業(yè)應制定針對計算機化系統(tǒng)的變更管理規(guī)程，并按照既定的規(guī)程實施變更活動。如果第十四條“存在硬性缺陷”，則此條其實是無法實現(xiàn)的。
　　第十八條。對于記錄的形式（電子的、物理的或者混合的）做出說明。其中，“應當有文件明確規(guī)定以電子數(shù)據(jù)為主數(shù)據(jù)還是以紙質打印文稿為主數(shù)據(jù)”易被藥企忽視。需要注意的是，企業(yè)采用從計算機化系統(tǒng)“謄抄”紙質版數(shù)據(jù)支持報告放行的做法，并不能規(guī)避對“電子記錄”的監(jiān)管要求，此時紙質數(shù)據(jù)和電子數(shù)據(jù)的*性也是檢查員關注的重點，這也涉及數(shù)據(jù)完整問題。
　　第十九條。對于采用電子數(shù)據(jù)作為主數(shù)據(jù)的情況提出管理要求，包括不限于：電子數(shù)據(jù)要能打印成清晰易懂的物理文稿（即一般人可讀的物理文件）；物理或電子的方式儲存以及定期檢查可讀性和完整性；起草備份恢復規(guī)程按照記錄的既定時限要求進行數(shù)據(jù)的備份管理等。
　　第二十條和第二十一條。對制定應急方案、制定故障處理規(guī)程、實施糾正預防措施提出要求?？蓞⒖糏S GAMP5的附錄O4“突發(fā)事件管理”和附錄O10“業(yè)務連續(xù)性管理”。
　　第二十二條。對采用計算機化系統(tǒng)進行產品放行的情形作出明確規(guī)定。這其實就是前面提及的“審計跟蹤”在產品放行環(huán)節(jié)的一個特定應用而已。此過程應通過使用電子簽名來實現(xiàn)。而在此方面EU比我國要求要嚴格。
　　第二十三條。對電子數(shù)據(jù)可采用電子簽名的做法及其要求作出說明，“電子簽名應當遵循相應法律法規(guī)的要求”。對于制藥領域可供借鑒的相關法規(guī)，一般均采用美國聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11條款（21CFR Part11），此標準之下FDA將認為電子記錄、電子簽名和在電子記錄上的手簽名是可信賴的、可靠的且通常等同于紙質記錄和在紙上的手寫簽名。
　　術語 第二十四條。對電子簽名、電子數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)審計追蹤、數(shù)據(jù)完整性等七個術語進行了詮釋。
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影響
　　隨著工業(yè)自動化、信息化在制藥領域的發(fā)展，越來越多的企業(yè)開始嘗試采用DCS、企業(yè)資源計劃（ERP）、生產執(zhí)行系統(tǒng)（MES）、實驗室信息管理系統(tǒng)（LIMS）等工藝控制、數(shù)據(jù)管理或流程管理系統(tǒng)進行企業(yè)資源、流程、數(shù)據(jù)的高效整合和優(yōu)化，實現(xiàn)“少人化”、“無紙化”生產、辦公及管理。對于如何有效管理這些計算機化系統(tǒng)，使其在給藥企帶來便利的同時，又不會引起對患者安全、產品質量和數(shù)據(jù)完整性的GMP風險，在此之前的中國GMP法規(guī)中并沒有有效的約束或指導。
　　新修訂《計算機化系統(tǒng)》附錄的正式頒布及實施，將國內GMP對計算機化系統(tǒng)的監(jiān)管空白。由于國內制藥領域（不管是監(jiān)管層還是制藥企業(yè)）對計算機化系統(tǒng)管理認知起步相對較晚，因此該附錄的正式頒布并實施將整體提升和加強國內制藥企業(yè)對于計算機化系統(tǒng)（以及電子數(shù)據(jù)）的管理水平，降低計算機化系統(tǒng)導致的質量管理風險。但同時，對于監(jiān)管機構以及大部分之前沒有認證經驗的藥企來說，全新的監(jiān)管要求勢必帶來以下挑戰(zhàn)：
　　某些老舊的計算機化系統(tǒng)存在硬性缺陷導致無法合規(guī)合用，系統(tǒng)升級改造困難（或根本找不到原來的軟件商來實施升級改造）；
　　檢查員、藥企人員、供應商（或第三方）的知識、能力、經驗及技能水平不能適應新的法規(guī)需求，無法進行其職責范圍的活動（如實施GMP檢查、實施GMP生產或檢驗活動、實施計算機化系統(tǒng)的設計建造及確認驗證活動）；
　　如何有效搭建計算機化系統(tǒng)（及數(shù)據(jù)完整性）管理體系，如何按照既定的管理規(guī)程在整個系統(tǒng)生命周期內去有效地實施管理，也將是制藥企業(yè)質量管理人員所面臨的困難；
　　對于采用基于科學和風險的方法有效實施計算機化系統(tǒng)驗證，以及在系統(tǒng)使用過程中維護其驗證的受控狀態(tài)，多數(shù)制藥企業(yè)也會顯得捉襟見肘。
　

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新修訂藥品GMP附錄《確認與驗證》（簡稱新修訂《確認與驗證》附錄）于5月26日發(fā)布，并將于2015年12月1日正式生效實施。在新修訂《確認與驗證》附錄中，頻頻出現(xiàn)的“風險評估”、“生命周期”、“持續(xù)監(jiān)控”等熱點詞匯，均響應了GMP相關法規(guī)指南的理念及要求。以下，筆者針對新修訂《確認與驗證》附錄主要章節(jié)的內容及其對企業(yè)產生的影響進行分析，以幫助企業(yè)加深認識，推動其貫徹實施。
　　內容分析
　　*章范圍 本章中提到的新修訂《確認與驗證》附錄的范圍是“藥品生產質量管理過程中”的所有確認與驗證活動。按照人用藥協(xié)調委員會（ICH）Q10 制藥質量體系模型圖來說，GMP的范圍涵蓋了技術轉移、商業(yè)化生產和產品退市三個階段，本附錄的范圍也涵蓋了產品生命周期中的技術轉移、商業(yè)化生產和產品退市三個階段。
　　本章中提到的“所有確認與驗證活動”，包含了新修訂藥品GMP第七章確認與驗證中提及的“廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法”等確認與驗證活動。
　　第二章原則 本章中提到的“確認和驗證的范圍和程度應根據(jù)風險評估的結果確認”的說法，在新修訂藥品GMP第138條中有相關描述，國內藥企已有較好的風險意識和一定的認識基礎。當然，對于時刻變化的風險，需持續(xù)監(jiān)控與評估。
　　藥企應重點關注本章中的“確認與驗證應當貫穿于產品生命周期的全過程”的要求。產品的生命周期包括產品開發(fā)、技術轉移、商業(yè)化生產與產品退市。如何將確認與驗證活動貫穿于產品的生命周期，將是企業(yè)面臨的重大挑戰(zhàn)。企業(yè)在執(zhí)行這部分內容時，可分別考慮各系統(tǒng)生命周期中的確認和驗證活動，如設備確認、公用工程驗證、工藝驗證、清潔驗證等。
　　第三章驗證總計劃 驗證總計劃(VMP)是公司驗證體系的綱領性文件，它要對整個驗證程序、組織結構、內容和計劃進行全面安排。
　　本章要求，“大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃”。如果是大型項目，如建造多個新廠房等，的辦法是為每個新廠房單獨編寫一份驗證總計劃。因為一個大型項目包含若干建筑，由于工程進度、廠房功能不同，只編制一份驗證總計劃不能清晰描述出所有驗證活動，可能會導致驗證活動缺乏針對性和指導性。對于小型項目，可以編制一份驗證總計劃，將所有驗證活動整合在一起。
　　第四章文件 本章提到“供應商或第三方提供驗證服務的，企業(yè)應當對其提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進行審核、批準”。這部分內容在新修訂藥品GMP中沒有相關描述。目前制藥企業(yè)和第三方進行合作的現(xiàn)象非常普遍——近幾年制藥法規(guī)進入快速發(fā)展期，很多藥企選擇和第三方公司合作，全面提升自身質量體系。需要注意的是，供應商或第三方執(zhí)行確認與驗證活動，需要開展其工作職能所需的教育和培訓。
　　第五章確認 本章提到企業(yè)應當提供滿足用戶需求的“新的或改造的廠房、設施、設備”。
　　設計確認 設計確認（DQ）是供應商設計文件和用戶需求說明的對比。
　　安裝確認 安裝確認（IQ）針對“新的或改造的廠房、設施、設備”，在實施過程中需要同時根據(jù)用戶需求和設計確認中的技術要求對相關系統(tǒng)進行確認。
　　運行確認 運行確認（OQ）應考慮設備運行的上下限，必要時選擇“zui差條件”。另外，應該在OQ完成后建立操作、清潔、維護等操作規(guī)程。
　　性能確認 性能確認（PQ）應在安裝確認和運行確認成功完成之后進行。在某些情況下，可考慮將性能確認和運行確認或工藝驗證結合進行。如果制藥企業(yè)選擇這種方法，應有充分的說明。另外，性能確認過程的取樣頻率需要評估，也應引起企業(yè)的重視。
　

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第六章工藝驗證 本章著重強調了關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)、質量風險管理、持續(xù)工藝確認、統(tǒng)計工具及產品和工藝知識的理解及更新。
　　本章提到“企業(yè)應當有書面文件確定產品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產品和工藝知識的理解進行更新”，這些規(guī)定是新修訂藥品GMP中沒有的內容，而如何確定產品的關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)對藥企同樣重要?？赡苡绊懏a品質量的關鍵質量屬性可以從鑒別、物化性質、性狀、含量、純度、粒度、微生物限度、晶型等方面考慮。工藝參數(shù)分為關鍵參數(shù)、非關鍵參數(shù)、重要參數(shù)以及非重要參數(shù)，企業(yè)應分級管理。
　　本章強調了知識管理在制藥企業(yè)的應用，因此企業(yè)同樣面臨知識管理帶來的挑戰(zhàn)。
　　持續(xù)工藝確認 持續(xù)工藝確認是新的概念，是指在產品生命周期理論下，在商業(yè)化生產階段開展的確保工藝始終處于受控狀態(tài)的活動。持續(xù)改進知識系統(tǒng)的概念對于生命周期工藝驗證計劃很重要。
　　企業(yè)應加強統(tǒng)計工具、趨勢分析等方面的培訓，并建立持續(xù)工藝確認文件、持續(xù)工藝確認策略并周期性地審核確認范圍和頻率。
　　同步驗證 本章節(jié)說明“在極個別情況下，允許進行同步驗證”，并提到了“如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產”。這需要制藥企業(yè)必須和藥監(jiān)部門討論，獲得允許后才能同步驗證。這是專指工藝的。
　　第七章運輸確認 運輸確認是新的要求。企業(yè)應該考慮是否存在需要進行運輸確認的產品。藥品的運輸方法應基于風險，同時根據(jù)業(yè)務需求，包括產品穩(wěn)定性、藥政法規(guī)以及存儲要求來制定。其他可能影響運輸方法的因素還包括質量體系、預防性維護與校準需求，以及可能提供另外的保護性包裝等。
　　第八章清潔驗證 本章對清潔驗證的要求相對新修訂藥品GMP來說有較大的變化，如活性成分限度的計算在新修訂《確認與驗證》附錄中借鑒了歐盟的有關要求，引入了考慮活性成分毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學文件資料對限度進行評估、計算的考慮。毒理方法的應用可以參考其他的法規(guī)和指南，比如歐盟在2014年11月發(fā)布的《在共用設施生產不同藥品使用風險辨識建立健康暴露限度指南》。
　　清潔驗證的執(zhí)行次數(shù)和工藝驗證類似，若前期清潔方法過程中有大量的數(shù)據(jù)和知識積累，經過風險評估，可適當減少清潔驗證的次數(shù)。在進行工藝和產品設計時，要充分考慮清潔的要求，采用污染物排放量少的工藝技術和設備。生產設備的設計應便于*清潔，清潔工藝的設計要便于達到預期的目的，盡可能降低污染和交叉污染的風險。
　　第九章再確認和再驗證 再確認和再驗證應充分考慮質量風險管理的應用。再確認和再驗證實施前應首先設定需求標準，經過差距分析找出設備或系統(tǒng)的差距，如果設備或系統(tǒng)不再符合現(xiàn)有要求，可以在設備或系統(tǒng)的改造后進行變更性再驗證；如果設備或系統(tǒng)沒有異常情況，可以進行周期性再確認或再驗證。
　　第十章術語 本章對11個術語進行了說明，包含了對關鍵質量屬性、工藝驗證、模擬產品、清潔驗證、zui差條件等的解釋。
　　

挑戰(zhàn)來臨
　　總體來說，新修訂《確認與驗證》附錄的頒布對我國制藥行業(yè)提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在：
　　1.將確認和驗證的范圍擴展至產品全生命周期，需要企業(yè)在產品生命周期內建立確認和驗證體系。
　　2.對制藥質量體系提出更高的要求。本附錄涉及了知識管理、人員培訓、變更、偏差、糾正和預防措施等諸多關鍵質量要素。
　　3.強調質量風險管理在確認和驗證中的有效應用。質量風險管理對制藥行業(yè)來說已不算陌生，但如何有效應用仍是一個需要企業(yè)認真對待的問題。
　　4.強調驗證體系文件的完整性。確認和驗證文件不是獨立存在的，制藥企業(yè)應形成完善的驗證體系和驗證體系，以保證相關的確認和驗證文件的完整性。
　　5.在生命周期內維護驗證狀態(tài)也至關重要，尤其是涉及影響產品質量的設施、設備、工藝、方法等。
　　綜上，新修訂《確認與驗證》附錄的頒布，顯示了中國正在通過法規(guī)拉近國內制藥企業(yè)同歐美等發(fā)達國家和地區(qū)的差距。GMP對確認和驗證的要求將越來越嚴格，勢必將帶來新一輪的確認和驗證高潮。已經通過GMP認證的企業(yè)同樣需要完善其驗證體系，尤其是生命周期理念的引入。工藝驗證、清潔驗證、運輸確認等幾個變化較大的地方需要引起重視。如今距離CFDA確認和驗證附錄實施還有不到6個月的時間，充分利用這段時間來切實提升企業(yè)對確認和驗證的認識，是制藥企業(yè)應該重視并落實的重要工作。